細胞週期系列之二
— 細胞週期的調控
一、 檢查點(Checkpoints)：
2001年諾貝爾生理醫學獎得主之一，美國的利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)提出「檢查點（checkpoint）」的觀念，認為細胞週期中有一些特定的關鍵時期(＝檢查點)，細胞分裂到檢查點時，必須符合某些特定的條件，細胞週期才會繼續，如此可確保細胞週期進行的正確無誤。
在真核細胞的細胞週期中，有三個檢查點：
(1) G1
checkpoint(又稱為限制點，Restriction Point)，在G1 phase晚期，進入S
phase前，主要檢查細胞的大小、營養狀態、生長因子、和DNA是否有損傷；
(2) G2
checkpoint，第二個檢查點在G2 phase晚期，就是進入M phase前，主要檢查細胞的大小和DNA是否複製完全；
(3) M
Checkpoint (＝Spindle assembly checkpoint)，第三個檢查點在M phase的過程中，主要檢查染色體的排列，以及染色體的中央節(centromere)是否附著於紡錘絲(Mitotic Spindle)上。
圖01.
細胞週期有三個檢查點。(The cell cycle is controlled at three
checkpoints.)
二、週期素(Cyclins)以及週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase，Cdk)
2001年諾貝爾生理醫學獎三位得主：美國的利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)以及英國的保羅．納斯(Paul Nurse)和蒂莫‧漢特(Timothy
Hunt)研究發現，在細胞週期中有兩個關鍵因素，組成檢查點的開關(Checkpoint Switches)：
檢查點的開關基本上是一種異質雙體激酶(heterodimer kinases)，而雙體(dimer)是由以下兩部分組成：
1. 週期素(Cyclin)—調節的次單位(regulatory subunit)，以濃度的高低，調節週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活性。
2. 週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase，Cdk) —催化的次單位(catalytic subunit)，
1Cdk中的某些位點與週期素結合，
2Cdk中的另一些位點也被磷酸化之後，Cdk才具備完全的活性，具有將受質的蛋白質磷酸化之功能。
名 稱
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細 胞 中 的 濃 度
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功能
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週期素(Cyclins)
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隨細胞週期的進行，會產生不同種類的週期素，而且濃度有週期性的變化。(圖02)
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與Cdk結合後→才能使Cdk產生活性。
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週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent
kinase，Cdk)
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細胞週期的整個過程中，濃度恆定無變化。
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啟動DNA的複製以及誘發細胞的有絲分裂,從而趨動細胞周期的進行。
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Cdk的周期性激活與失去活性，是推動細胞週期進行的主要因素。在CDK激酶分子中存在著一些重要位點，而對這些位點進行磷酸化修飾，是使CDK激酶產生活性的重要調節作用(參考圖05
)。
(Cyclin-dependent kinases (CDK) belong to a group of protein kinases
originally discovered as being involved in the regulation of the cell cycle.
The cell-cycle control system is based on cyclically activated protein
kinases. )
圖02. 細胞周期檢查點的開關(checkpoint
switches)是由以下兩部分組成：
1週期素(Cyclin)
2週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)兩者結合後→才能使Cdk產生活性。
圖片來源：
圖03. 隨著細胞週期的進行，會產生不同種類的週期素(Cyclins)，而且週期素濃度有週期性的變化。
圖片來源：
圖04. 脊椎動物以及出芽性酵母菌之主要的週期素(Cyclins)和週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)。
表格來源：
圖05. 週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)活化之步驟。
1與適當之週期素(Cyclin)結合。
2蛋白激酶(protein kinases)磷酸化Cdk的某些位點。添加抑制性的磷酸根(inhibitory phosphate)及促進性的磷酸根(activating
phosphate)。
3活化的蛋白磷酸酶(activating protein phosphatase)切除抑制性的磷酸根(inhibitory
phosphate)→週期素-週期素依賴性蛋白激酶複合體具有完全的活性。
圖片來源：
三、週期素(Cyclins)如何被降解(degradation)
圖06. 週期素濃度(cyclin
concentration)升高，引發週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活化。但週期素完成任務之後，經由泛素化作用(Ubiquitylation)，在蛋白酶體(proteasome)中被快速的降解。
圖片來源：
圖07. 週期素與范素(Ubiquitin)結合，而於蛋白酶體(proteasome)中被快速的分解。
※蛋白酶體(proteasome)是細胞內除溶素體(Lysosome)外的蛋白質分解構造，是細胞調節特定數量蛋白質和移除摺疊錯誤蛋白質的場所。
圖片來源：
圖08. 週期素(cyclin)與范素(Ubiquitin)結合，而於蛋白酶體(proteasome)中被快速的分解之一例。
圖片來源：
四、Cdk抑制蛋白(Cdk inhibitor proteins，CKIs)
在細胞週期要進入S期之前，有數種Cdk抑制蛋白(CKIs)，能抑制週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活性，進而抑制細胞週期進入S期。
試舉p21蛋白為例，p21蛋白就是一種Cdk抑制蛋白(Cdk inhibitor protein)。
當DNA因受X–光照射而損傷(DNA
damage)→活化蛋白激酶(protein kinases) →磷酸化轉錄因子p53→活化之p53蛋白使p21基因開始表現p21蛋白
→進而抑制Cdk的活性，避免在修補好DNA損傷之前，即進入Ｓ期。
※p53蛋白的半衰期約為5分鐘，如此短的半衰期，來不及啟動p21基因表現即被分解；磷酸化的p53蛋白半衰期可長達4～5小時，可啟動p21基因表現，而抑制細胞分裂由G1期進入S期。
圖09. 當DNA因受X–光照射而損傷(DNA damage)→活化蛋白激酶(protein kinases) →磷酸化轉錄因子p53→磷酸化之p53蛋白使p21基因開始表現p21蛋白(＝Cdk抑制蛋白) →進而抑制Cdk的活性→使得細胞週期停止於G1期→無法進入S期。
（p53 is involved in
preventing the cell from passing from the G1 phase of the cell cycle
to S phase if there is damage to the cell's DNA.）
圖片來源：
如果p53基因突變，則當DNA損傷時，無法讓p21基因表現p21蛋白(＝Cdk抑制蛋白)，則細胞週期不會停止，最後複製DNA損傷的子細胞，而產生程式性的細胞死亡＝凋亡(programmed cell
death ＝ apoptosis)。
圖10. p53基因突變，則當DNA損傷時，無法讓p21基因表現p21蛋白(＝Cdk抑制蛋白)，則細胞週期不會停止，最後複製的子細胞，產生程式性的細胞死亡(apoptosis)。
圖片來源：
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